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有閾值的化學物質

對于大多數不同種類的毒性物質,人們相信有一個臨界劑量,低于該劑量就不會發生不 利影響。對于這類有毒化學物質,可容忍的每日攝入量(TDI)應確定如下,在最相關的研究 中采用最靈敏的終點,最好包括飲用水中的管理經驗。

1)每日可容忍攝入量
每日可容忍攝入量(TDI)表示對食物和飲用水中某種物質攝入總量的估計值,并以體 重作為基礎計算(mg/kg或μg/kg體重)。終生按此劑量攝入不會產生明顯的健康危害且 在一定的安全范圍之內。
每日容許攝入量(ADIs)是針對食物中的食品添加劑和農藥殘留制定的,是為了技術需 要或植物保護。對于飲用水中的化學污染物來說,往往沒有什么預期功能,術語“每日可容 忍攝入量”比“每日容許攝入量”更合適,因為它標志著容許,而非可接受。
多年來,聯合國糧農組織(FAO)/世界衛生組織(WHO)的食品添加劑聯合專家委員會 (JECFA)和聯合國糧農組織/世界衛生組織農藥殘留聯席會議(JMPR)已經就確定ADIs制 訂了一些原則(FAO/WHO,2009),這些原則已被采納,在適當的情況下,可以用來制定飲 用水水質的準則值。
由于TDIs代表終生最大可容忍攝入量,在短期內的超量接觸不能被TDIs精確地表 達。如果個人長期平均攝入量并未顯著超過TDIs設定的水平,短期的超量接觸可能不需特 別關注。同時,在制訂TDI時一般包含很大的不確定性系數(見下文),以保證短期暴露于超過TDI水平時,對健康不會有任何嚴重后果。不過,如果在短時期內接觸明顯超過TDI 水平,應考慮是否會有潛在的急性作用。

未觀測到不良效應的劑量(NOAEL)指化學物質在單獨試驗或觀察中,沒有發現對健康 有可測到的有害作用時的最高劑量或濃度。犖犗犃犈犔要以長期試驗作為基礎,最好是經飲 用水攝入試驗。不過,從短期試驗和其他攝入、接觸方式(如食物、空氣)試驗獲得的 犖犗犃犈犔狊也可以應用。 在沒有或缺乏犖犗犃犈犔資料時,可以使用最低觀測到不良效應的劑量(LOAEL)計算 犜犇犐。犔犗犃犈犔指化學物質對健康有可觀測到的有害作用的最低劑量或濃度。當用 犔犗犃犈犔替代犖犗犃犈犔計算犜犇犐時,通常要另加不確定性系數進行修正(見下文)。
3)基準劑量
近年來,利用基準劑量(BMD)或基準劑量置信下限(BMDL)計算有閾值化學物質的 犜犇犐/犃犇犐狊的方法越來越多地被優先使用(IPCS,1994)。當某種有毒化學物質的劑量 效應模型有足夠的、合適的數據支持時,犅犕犇犔狊可替代犖犗犃犈犔狊用于計算以健康為基礎 的準則值。若如此做,便不需要考慮另加不確定性系數修正犔犗犃犈犔帶來的影響。犅犕犇犔 是指用一定的統計學模型求得的受試物引起一定比例(定量資料為10%,定性資料為 5%)出現不良反應劑量的置信區間下限值。犅犕犇犔是依據臨界效應的劑量 效應關系的 全部數據得出,相比單劑量的 犖犗犃犈犔以及犔犗犃犈犔 增加了可靠性和準確性(IPCS, 2009)。

 
4)不確定性系數
在食品添加劑、農藥和環境污染物的犃犇犐狊和犜犇犐狊確定中,不確定性(或安全性)系數 已被廣泛應用。確定這些系數要求有專家的判斷,并對可用的科學資料審慎地加以論證。 為了使用犖犗犃犈犔或犔犗犃犈犔或犅犕犇/犅犕犇犔確定準則值時得出的結果最具生物學 意義,引入不確定性系數。
涉及一般人群的接觸劑量時,以動物實驗臨界效應得出的犖犗犃犈犔或犅犕犇/犅犕犇犔通 常要除以不確定性系數100。這里還有兩個10倍系數,其一是物種間差異,另一個是人群中 個體間差異(見表8.2)。另外的不確定性系數還可能來自數據資料的不足和有害作用的嚴 重性和不可逆性。
當物種間有差異時,例如,人對有毒物質沒有實驗動物敏感時,可用小于10的系數。不 充分的試驗或數據,包括用犔犗犃犈犔替代犖犗犃犈犔進行確定的情況,以及試驗時間比實際預 期時間要短時,都需要用不確定性系數修正。在某些情況下,由于有害作用的性質或嚴重性 有理由附加不確定性系數,這里包括試驗終點出現胚胎畸形,或測定犖犗犃犈犔的終點表征可能有致癌作用等。在后一種情況下,準則值用TDI方法確定要優于用理論危險性外推的方 法,且對致癌化學物質要追加不確定性系數。 對那些不確定性系數大于1000的物質,為了強調在這些準則值中存在具有較高程度的 不確定性,把這些準則值定為暫行值。較高的不確定性系數表明準則值可能比在實際人群 中產生健康影響的濃度要低得多。當有新的研究資料出現時,具有高不確定性系數的準則 值很可能需要進行修改。 選擇和應用不確定性系數確定化學物質的準則值具有重要意義,不確定性系數的微小 變化就會使準則值產生明顯改變。對于那些有足夠的可信數據的污染物,準則值的確定應 采用較小的不確定性系數。但對于大多數污染物而言,一般都具有較大的科學不確定性,需 要使用相對較大的不確定性系數。采用不確定性系數使得化學物質的性質和所用數據的特 性在確定準則值時得到考慮。
5)使用特定化學物質的調節系數替代不確定性系數
目前,在確定犜犇犐狊時,越來越多使用對化學物質作用方式的現有認識來減少對默認值 假定的依賴。這種方法不使用默認的不確定性系數(如對于種間差異和種內差異不確定系 數都是簡單的一個10),而依靠由定量的毒理動力學和毒理動態學確定特定化學物質的調節 系數(CSAF)外推種間和種內差異(IPCS,2005)。因此以前犆犛犃犉狊也被叫作“基于數據的 不確定性系數”。目前比較成熟的犆犛犃犉方法主要是利用生理學基礎的藥代動力學模型替 代原本用于調節種間差異以及接觸途徑差異(如吸入和經口)的默認值。
6)攝入量的相對分攤
對于已經建立準則值的化學物質來說,飲用水通常不是人類接觸的唯一來源。反而在 許多情況下,經由飲用水接觸或攝入的化學污染物的量遠小于其他途徑如食物、空氣以及生 活消費品。因此,在制定各項準則和危險性管理策略時需要考慮犃犇犐或犜犇犐分配給不同 來源的容許值比例。這種方式可以保證每日各種來源的總攝入量(包括飲用水中所含該物 質濃度接近或達到準則值)不會超過犃犇犐或犜犇犐。
在確定準則值時,只要條件允許,都需采用通常從飲用水中攝入量占總攝入量比例的數 據(以食物、空氣和飲用水平均量為基礎)或者以物理和化學性質為基礎估算的攝入量。由 于食物(如農藥殘留)和水是最主要的化學物質暴露來源,確定這兩種途徑的暴露量尤為重 要。而完成上述過程需要有大量高品質的關于世界上不同國家地區飲食攝入習慣的數據, 通過采集到的數據估算經由食物攝入的比例和經由飲用水攝入的比例。
在沒有合適的關于飲用水和食物暴露量信息時,可以用分配因子一定程度上反映經由 飲用水攝入的各種化學物質的每日總量。在沒有充足暴露數據的條件下,可由比較廣泛認 可的經驗得出一個合理的且仍有保護意義的水平。一般認為由飲用水攝入量占每日總攝入 量的20%,這個值較之前的過分保守的10%有所增加。分配因子從10%提升到20%是由 于化學物質逐漸地被再評估,總暴露量也要根據評估的更新而更新。因此,本版本中并非所 有舊版本包含的準則值反映了這一變化。在某些情況下,例如對于一些消毒副產物,有明顯 證據表明這些物質經食物攝入量極少,但是飲用水的分配量可高達80%,這一數字仍為其他 來源留有余地。而對于一些農藥,可能以殘留物的形式存在食物中并被人體攝入,飲用水的 分配量應低至1%。
關于選擇分配因子理由的詳細說明是評估的重要組成部分,可以輔助成員國因地制宜地將準則值合理地合并或修改到各自的國家規范中。同時可以輔助做出合理的應急方案以 針對潛在的超過準則值的情況。作為一般原則,污染物濃度不允許超過準則值且應盡量保 持在較低的水平。 雖然在大多數情況下這些選定數值適用于估算水中污染物的其他攝入途徑(如吸入和 皮膚吸收),但在某些情況下(如通風設備有限),相關部門會愿意將吸入和皮膚暴露估算在 內以使準則值適應當地的情況(見8.2.9節)。 人體營養需要一些必要的元素,所以在制定準則值以及確定分配因子時,有必要確定經 由食物的每日最小攝入量和暴露量以確保不會和人體的營養需要產生明顯的沖突。
7)默認假設
有兩個變量,消費者每日消費水量和消費者的體重。因此為了確定準則值,有必要進行 一些假定。默認值的假設對于一個成年人來說,其每日消費水量現假定為2L,其體重則假 定為60kg。
某些情況下,由于考慮到某一物質特別容易傷害兒童時,準則值的設定以兒童為基礎。 此時,默認攝入量設定為1L,體重為10kg;對于人工喂養的嬰兒這類最易受傷害的人群,則 設定攝入量為0.75L,體重為5kg。
8)有效數字
用計算的犜犇犐來確定準則值,一般四舍五入到一位有效數字。在某些情況下,犃犇犐只 有一位有效數字,由犑犈犆犉犃或犑犕犘犚設置用于計算準則值。準則值一般均四舍五入為一 位有效數字,以反映其不確定性。例如,實驗動物毒性數據,所作的接觸假設和不確定系數 的選擇。在少數情況下,發現準則值四舍五入到兩位有效數字是適當的,因為四舍五入的影 響取決于單位。例如,將1.5μg/L四舍五入至2.0μg/L產生的影響要比將1.5mg/L四舍 五入至2.0mg/L小,這些都要根據具體情況。
對于中間值(狓.5)的舍入規則一般是向上進入,以符合通用約定。以下是四舍五入到一 位有效數字的例子:1.25變為1,0.73變為0.7,1.5變為2。

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